Болезнь Краббе
| Болезнь Краббе | |
| МКБ-10 | E 75.2 75.2 |
|---|---|
| МКБ-9 | 330.0 330.0 |
| OMIM | 245200 |
| DiseasesDB | 29468 |
| MedlinePlus | 001198 |
| eMedicine | ped/2892 |
| MeSH | D007965 |
Боле́знь Кра́ббе (галактозилцерамидный липидоз [1] [2] ) — редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления [1] [2] , при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон. Наследуется аутосомно-рецессивно. Болезнь названа в честь датского невролога Краббе (Knud Haraldsen Krabbe), который описал её в 1916 году [3] .
Содержание
Эпидемиология
Частота болезни Краббе составляет 1 на 100000 новорождённых в США [4] , 2 на 100000 — в скандинавских странах [5] и самая высокая среди палестинских арабов — 1 на 6000 [6] . Заболевание также встречается у кошек [7] и собак, особенно у Вест хайленд уайт терьеров и Керн-терьеров [8] [9] .
Этиология
Болезнь Краббе вызвана мутациями в GALC гене, расположенного на 14 хромосоме (14q31) [10] , которые приводят к недостаточности фермента галактоцереброзидазы. В результате в бимолекулярном слое миелина происходит накопление предшественника галактоцереброзида — галактозилцерамида (психозина), который вызывает гибель олигодендроцитов и распад миелинового волокна с образованием характерных включений — глобоидных клеток [11] .
Клиническая картина
Болезнь Краббе обычно начинает проявляться в 3-6 месяцев жизни. Первыми симптомами бывают немотивированное повышение температуры тела, гипервозбудимость, нарушения вскармливания, ригидность конечностей, судороги, рвота, отставание в психомоторном развитии. В дальнейшем мышечный тонус нарастает до опистотонуса, происходит прогрессирующее снижение интеллекта и зрения. Поздние формы заболевания (ювенильная и взрослая) характеризуются более медленным прогрессированием.
Прогноз
Новорождённые с болезнью Краббе погибают обычно в течение 2-х лет. При поздних формах заболевания с медленным прогрессированием продолжительность жизни значительно больше.
Лечение
Трансплантация костного мозга на ранних стадиях заболевания позволяет снизить тяжесть заболевания и уменьшить клинические проявления. Публикация в Медицинском журнале Новой Англии от 2005 года сообщает, что трансплантация пуповинной крови успешно останавливает болезнь, но только в том случае, если проводится до появления явных симптомов [12] .
Болезнь краббе у собак
Глобоидно-клеточная лейкодистрофия (GLD, болезнь Краббе) является аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным дефицитом галактоцереброзид-бета-галактозидазы (галактоцереброзидазы) (Suzuki et al., 1971). Ген находится на хромосоме 14q24—32.1. Галактоцереброзиды являются наиболее специфичными липидами миелина головного мозга; их концентрация отражает созревание. Выделяют три подтипа GLD: наиболее распространенную младенческую форму и редкие формы (ювенильную и взрослую).
Нейропатология болезни Краббе характеризуется недостаточностью олигодендроцитов, отсутствием миелина и пролиферацией глиальных клеток в пораженных участках в сочетании с мононуклеарными эпителиоидными клетками и скоплениями крупных многоядерных глобоидных клеток. Поражение периферической нервной системы встречается часто, но может быть выражено не так сильно, как при MLD. Дефицит галактоцереброзид-бета-галактозидазы приводит к накоплению цереброзидов и психозина (галактозил сфингозина). Многие симптомы, отмечаемые при GLD, связаны с повышением уровня психозина, которые оказывает токсическое действие (Suzuki, 2003).
Наиболее распространенная младенческая форма манифестирует обычно в виде гипотонии, развивающейся до шестимесячного возраста. Кроме того, характерными симптомами являются чрезвычайная возбудимость, особенно заметны вздрагивание при громких звуках и прогрессирующая ригидность. При осмотре выявляется повышение мышечного тонуса и пирамидные знаки, а также опистотонусные судороги с ретракцией головы, часто вызываемые внешним воздействием.
Часто отмечаются судороги, которые могут представлять собой инфантильные спазмы с атипичным гипсаритмическим ЭЭГ-паттерном. Отсутствие глубоких сухожильных рефлексов часто контрастирует со спастичностью. Развивается атрофия зрительного нерва и слепота. Болезнь прогрессирует стремительно и смерть обычно наступает в возрасте до двух лет. Выделены клинические стадии болезни Краббе (Hagberg et al., 1969).
Во всех случаях инфантильной формы заболевания отмечается высокий уровень белка (более 70 мг/дл) в спинномозговой жидкости, а скорость проводимости нервов снижена. При формах с поздним началом уровень белка в спинномозговой жидкости может не отличаться от нормы. На МРТ в области белого вещества мозжечка выявляется снижение плотности в режиме Т1 и повышение плотности в режиме Т2. При МР-спектроскопии в пораженном белом веществе выявляется заметное повышение уровня инозит и холин-содержащих веществ, что отражает демиелинизацию и глиальную пролиферацию, сопровождающуюся снижением N-аспартил ацетата, что является признаком утраты нейронов (Brockmann et al., 2003а).
Ювенильная форма болезни Краббе.
На МРТ (вверху) видны только небольшие аномалии сигнала белого вещества.
Заметен низкий сигнал в области таламуса.
На МР-спектроскопии (внизу) видны высокие пики холина и миоинозитола и низкие лики N-ацетиласпартовой кислоты.
Диагностика GLD основана на характерных клинических симптомах, повышении уровня белка в спинномозговой жидкости и изменениях на МРТ. При позднем начале заболевания ключевые симптомы менее характерны и включают трудности при ходьбе, снижение зрения и трудности в обучении. При любой лейкодистрофии в сочетании с легкой периферической нейропатией следует подозревать GLD. Диагноз подтверждается путем оценки уровня галактоцероброзид-бета-галактозидазы в лейкоцитах и фибробластах.
Молекулярный анализ может выявить одну из более 60 мутаций, описанных при болезни Краббе (Kleiyer et al., 1997; Wenger et al., 1997).
Лечение имеет симптоматический характер. Бензодиазепины в высоких дозах могут быть эффективны для устранения чрезвычайной возбудимости и опистотонуса у некоторых пациентов. Предпринимались попытки трансплантации стволовых гемопоэтических клеток, но полученные результаты неоднозначны (Krivit et al., 1998). В последнее время восстановление нормального уровня галактоцереброзида в крови было достигнуто у 11 новорожденных с бессимптомным течением заболевания и 14 младенцев с симптомами болезни Краббе; результаты были достигнуты благодаря трансплантации пуповинной крови неродственных доноров (Escolar et al, 2005).
У младенцев, которым трансплантация была проведена до появления симптомов, в течение всего периода наблюдения (до трех лет) отмечалось прогрессирование центральной миелинизации, развитие и приобретение навыков в соответствии с возрастом. Трансплантация, проведенная после появления симптомов, не приводила к стойкому улучшению.
Метаболизм сфинголипидов.
Gal—галактоза. Glu—глюкоза. N-Galac—N-ацетилгалактозамин. NANA—нейраминовая кислота (N-ацетилнейраминовая кислота).
1 — β-галактозидаза. 2 — β-гексозаминидаза А (болезнь Тея-Сакса) и другие ганглиозидозы типа II GМ2.
3 — GM3 сиалидаза. 4 — лактозилцекамидаза (лактозилцерамидоз). 5 — β-глюкозидаза (глюкоцереброзидаза) (болезнь Гоше).
6 — церамидаза (болезнь Фарбера). 7 — β-гексозаминидаза В (болезнь Сандгоффа и другие О варианты GM2 ганглиозидозов).
8 — церамид-тригексозидаза/α-галактозидаза (болезнь Фабри). 9 — цереброзидсульфатаза/арилсульфатаза* (метахроматическая лейкодистрофия).
10 — β-галактозидаза/β-галактоцереброзидаза (болезнь Краббе). 11 — сфингомиелиназа (болезнь Ниманна-Пика А и В).
*Активность, оцененная на искусственных субстратах, не всегда соответствовала активности цереброзиодсульфатазы.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 16.12.2018
Болезнь краббе у собак
Болезнь Краббе — редкое нейродегенеративное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, выраженным распадом миелина и глобоидными тельцами в белом веществе мозга. Ген, определяющий развитие болезни Краббе (GALC), локализован на хромосоме 14q-24.3-q32.1. В основе заболевания лежит выраженный дефицит лизосомного фермента галактоцереброзид-b-галактозидазы, который отщепляет часть молекулы галактозы от церамидной порции галактоцереброзида. Болезнь Краббе — заболевание с деструкцией миелина, а не с формированием аномального миелина.
В норме миелинизация начинается в III триместре беременности, что соответствует быстрому увеличению активности галактоцереброзид-b-галактозидазы в головном мозге. У пациентов с болезнью Краббе метаболизм галактоцереброзида в процессе нормального обмена миелина невозможен в связи с дефицитом галактоцереброзид-b-галактозидазы. При введении галактоцереброзида в мозг экспериментальных животных наблюдается глобоидноклеточная реакция. Установлено, что сходный феномен имеет место и у людей: неметаболизирующийся галактоцереброзид стимулирует образование глобоидных клеток, что отражает деструкцию клеток олигодендроглии.
Поскольку олигодендроглиальные клетки отвечают за выработку миелина, гибель этих клеток приводит к распаду миелина, в результате которого образуется дополнительное количество галактоцереброзида; таким образом, формируется порочный круг деструкции миелина.
Симптомы болезни Краббе проявляются в первые несколько месяцев жизни и включают чрезмерную раздражительность и частый плач, необъяснимые эпизоды гиперпирексии, нарушение питания, рвоту и задержку прибавки массы тела. На первой стадии заболевания у детей часто диагностируется колика или аллергия на молоко, проводится соответствующее лечение с частым изменением формулы молочных смесей.
Генерализованные судороги могут возникать на ранней стадии. Изменение мышечного тонуса с развитием ригидности и опистотонуса, отсутствие зрительного внимания вследствие атрофии зрительных нервов появляются по мере прогрессирования заболевания. В поздней стадии основу клинической картины составляют такие симптомы, как слепота, глухота, отсутствие глубоких сухожильных рефлексов и децеребрационная ригидность. На КТ головного мозга без контрастирования возможно симметричное повышение плотности в области хвостатых ядер и таламуса. Большинство пациентов умирают к 2-летнему возрасту.
Описана болезнь Краббе с поздним дебютом — в школьном или подростковом возрасте. У пациентов с этим заболеванием выявляется атрофия зрительных нервов и корковая слепота, нередко в этих случаях ошибочно диагностируется АЛД. Медленно прогрессируют нарушение походки, спастичность и атаксия. Как и при классической болезни Краббе, в белом веществе большое количество глобоидных клеток, в лейкоцитах определяется дефицит галактоцереброзид-и-галактозидазы. В СМЖ повышено содержание белка, значительно снижена скорость проведения возбуждения по нервам вследствие сегментарной демиелинизации периферических нервов.
Амплитуда ЗВП постепенно уменьшается, и на поздних стадиях заболевания зрительный ответ отсутствует. При исследовании слуховых ВП ствола характерны только волны I и II. На КТ и МРТ выраженное уменьшение количества белого вещества, особенно в мозжечке и полуовальном центре (centrum semiovale), в сочетании с уменьшением количества (обеднением) субкортикальных U-волокон. Разработан метод пренатальной диагностики, основанный на определении активности галактоцереброзид-b-галактозидазы в ворсинах хориона или в культуре амниотических клеток.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Болезнь Краббе — Krabbe disease
- Глобоидноклеточная лейкодистрофия
- Галактозилцерамидный липидоз
- Дефицит GALC
- Дефицит галактоцереброзидазы
- Младенчество : задержка развития , раздражительность , спастичность , гипотония , микроцефалия , атрофия зрительного нерва.
- Несовершеннолетние : мышечная слабость , потеря зрения , регресс в развитии.
- Взрослые : жгучие парестезии в конечностях, потеря маневренности , мышечная слабость , сенсорная нейропатия , мышечная атрофия.
Болезнь Краббе ( БК ) (также известная как лейкодистрофия глобоидных клеток или галактозилцерамидный липидоз ) — редкое и часто смертельное заболевание лизосомального накопления, которое приводит к прогрессирующему повреждению нервной системы . KD включает дисфункциональный метаболизм сфинголипидов и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание названо в честь датского невролога Кнуда Краббе (1885–1965).
СОДЕРЖАНИЕ
Признаки и симптомы
Симптомы при бессимптомной болезни Краббе с младенческим началом ( Причины
Болезнь Краббе вызывается мутациями в гене GALC , расположенном на хромосоме 14 (14q31), который наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутации в гене GALC вызывают дефицит фермента, называемого галактозилцерамидазой . В редких случаях это может быть вызвано недостатком активного сапозина А (производного просапозина ).
Накопление неметаболизированных липидов отрицательно сказывается на росте защитной миелиновой оболочки нерва ( оболочки , изолирующей многие нервы ), что приводит к демиелинизации и серьезной прогрессирующей дегенерации двигательных навыков. Болезнь Краббе является частью группы заболеваний, известных как лейкодистрофии , в результате несовершенного роста и развития миелина.
Дефицит галактозилцерамидазы также приводит к накоплению гликосфинголипида, называемого психозином , который токсичен для олигодендроцитов , типа ненейрональных клеток нервной системы, вместе называемых нейроглией .
Диагностика
Есть несколько способов определить наличие болезни Краббе. Скрининг новорожденных на болезнь Краббе включает анализ высушенных клеток крови на активность фермента GALC и молекулярный анализ для доказательства мутаций фермента GALC. Младенцы с низкой ферментативной активностью и / или ферментными мутациями должны быть направлены на дополнительные диагностические исследования и неврологическое обследование. Активность фермента GALC 0-5% наблюдается у всех пациентов с симптомами болезни Краббе. Высокая концентрация психозина в засохших пятнах крови также может быть определена как маркер болезни Краббе. Исследование 2011 года показало, что у людей с болезнью Краббе, особенно у людей с более поздним началом, как правило, наблюдается аномальное повышение концентрации белка в спинномозговой жидкости.
Заболевание может быть диагностировано по характерной группировке определенных клеток (многоядерные глобоидные клетки), демиелинизации и дегенерации нервов и разрушению клеток головного мозга. Для диагностики можно использовать специальные красители для миелина (например, люксол Fast Blue ).
Нью-Йорк, Миссури и Кентукки включают Краббе в группу скрининга новорожденных . Показ фильма «Индиана» начнется в 2020 году.
Хотя нет известного лекарства от болезни Краббе, трансплантация костного мозга или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), как было показано, приносит пользу пациентам на ранних стадиях заболевания. Обычно лечение заболевания симптоматическое и поддерживающее . Физиотерапия может помочь сохранить или увеличить мышечный тонус и кровообращение.
15-летнее исследование результатов развития детей с болезнью Краббе, перенесших ТГСК в первые семь недель после рождения, показало, что пациенты имеют лучший прогноз как для продолжительности жизни, так и для функциональных возможностей, с более медленным прогрессированием заболевания. Даже пациенты с симптомами болезни Краббе с поздним началом могут получить пользу от ТГСК, если диагноз поставлен достаточно рано. Пуповинная кровь обычно используется в качестве источника стволовых клеток для трансплантации.
Управление
Лечение симптомов может быть особенно трудным для людей с младенческим началом, поскольку симптомы имеют тенденцию быстро прогрессировать. Поскольку лечения болезни Краббе не существует, лечение этого состояния обычно носит поддерживающий характер и направлено на облегчение симптомов. Рекомендуется частое обследование, чтобы предвидеть появление определенных симптомов и подготовиться к ним. Физическая терапия может помочь облегчить двигательные проблемы и повысить силу, подвижность и гибкость.
Гастростомические трубки используются для решения проблем с кормлением и предотвращения аспирации. Одновременное введение гастростомической трубки и процедура фундопликации по Ниссену обычно выполняются, чтобы предотвратить необходимость вторичной хирургической процедуры. Люди с болезнью Краббе с тяжелым двигательным дефицитом, как правило, более восприимчивы к перекармливанию, поскольку они требуют меньшего потребления калорий и, следовательно, потребляют меньше калорий, чем ожидают лица, осуществляющие уход. Есть также свидетельства того, что обычные вакцины могут ускорить прогрессирование болезни; многие люди с болезнью Краббе, как правило, не соблюдают традиционные процедуры вакцинации.
Прогноз
При детской болезни Краббе смерть обычно наступает в раннем детстве. Исследование 2011 года показало, что одно-, двух- и трехлетняя выживаемость составляет 60%, 26% и 14% соответственно, а некоторые выживают дольше. Пациенты с поздним началом болезни Краббе, как правило, имеют более медленное развитие болезни и живут значительно дольше.
Эпидемиология
Это заболевание поражает не только людей, но и других животных, таких как обезьяны, мыши и собаки, у которых также развивается болезнь Краббе. Хотя делеции некоторых генов встречаются чаще, чем другие, во всем мире были обнаружены новые мутации, приводящие к болезни Краббе. Чаще всего основной причиной заболевания является делеция гена GALC, которая вызывает дефицит фермента GALC. Это происходит у 80% пациентов европейского и мексиканского происхождения. Смертность от ранней детской болезни Краббе составляет 90% до двухлетнего возраста. Позднее появление симптомов связано с более продолжительной продолжительностью жизни, при этом дети более старшего возраста обычно выживают от двух до семи лет после первоначального диагноза.
Болезнь Краббе встречается примерно у одного из 100 000 новорожденных. Поскольку заболевание является генетическим, показатели заболеваемости широко варьируются от популяции к популяции. Уровень заболеваемости в Японии чрезвычайно низок — от 5 до 10 случаев на 1 000 000 живорождений. В Соединенных Штатах болезнь Краббе встречается примерно у 1 из 100 000 живорождений. В скандинавских странах заболеваемость составляет 1 на 50 000 новорожденных. В некоторых общинах болезнь Краббе встречается гораздо чаще, например, в общине друзов в Израиле , где заболеваемость составляет 6 случаев на 1000 живорождений. Считается, что этот более высокий показатель частично объясняется высокой частотой кровнородственных браков . Было обнаружено, что почти 35% всех браков друзов заключаются между двоюродными братьями и сестрами. Случаев болезни Краббе среди еврейской общины не зарегистрировано.
Время появления также варьируется по частоте в зависимости от местоположения. Болезнь Краббе в раннем младенчестве является наиболее распространенной формой болезни в целом, но в северных сообществах, как правило, еще выше частота случаев заболевания Краббе в раннем младенчестве, а в странах Южной Европы — более высокая частота случаев заболевания с поздним началом. Трудно оценить частоту возникновения болезни Краббе у взрослых из-за несоответствий в маркировке случаев заболевания с поздним началом и с началом у взрослых.
Общество и культура
Бывший квотербек Buffalo Bills Джим Келли был лидером в получении признания и финансирования исследований болезни Краббе после диагноза его сына Хантера в 1997 году. Хантер Келли умер от болезни 5 августа 2005 года в возрасте восьми лет.
Коув Эллис — ребенок из Джорджии, США , у которого в начале 2016 года была диагностирована эта болезнь. Семья Эллис вместе с ее общиной работала над повышением осведомленности о болезни и помогала принять «Закон Бухты», который дает родителям возможность выбора. пройти пренатальный скрининг на болезнь, которая потенциально может спасти ребенка.
Другие животные
Болезнь Краббе также может быть обнаружена у кошек и собак, особенно у вест-хайленд-уайт-терьеров и керн-терьеров .
