Гистиоцитоз у собак лечение

Гистиоцитарные заболевания у собак и кошек (часть I)

Резюме. Обзор посвящен характеристике заболеваний гистиоцитарного происхождения у мелких домашних животных (собак и котов). Представлены основные сведения о происхождении клеток гистиоцитарной линии гемопоэза, классификация заболеваний гистиоцитарной природы, охарактеризованы основные нозологические формы заболеваний, клиническая картина, морфологическая характеристика клеток в аспекте дифференциальной диагностики, ключевые подходы к терапии.

Summary. The review is devoted to the characterization of histiocytic diseases in small domestic animals (dogs and cats). The information concerning the origin of histiocytic cells, the classification of histiocytic diseases, their main nosological forms, the clinical characteristics, the morphological peculiarities of the tumor cells in the aspect of differential diagnosis, and the main approaches to therapy are presented.

Пролиферация гистиоцитов подразделяется на процессы неопухолевого генеза, доброкачественные опухоли (гистиоцитома) и злокачественные новообразования. Первые два подтипа наблюдаются только у собак.

Опухолевые процессы гистиоцитарного происхождения – частые заболевания у собак, значительно реже они встречаются у кошек. Опухоли возникают из большинства клеток моноцитарно/макрофагального происхождения: макрофагов, интерстициальных дендритных клеток, клеток Лангерганса.

Гистогенез клеток макрофагально/гистиоцитарной линии

Клетки Лангерганса (КЛ). Известны следующие заболевания, возникающие из КЛ, – это гистиоцитома (редко – кожный гистиоцитоз из КЛ) у собак и легочный гистиоцитоз у кошек. В настоящее время доминирует концепция происхождения КЛ в эмбриогенезе из примитивных эритроидно-миелоидных предшественников желточного мешка, а также макрофагов печени плода. Мигрируя в эпидермис кожи, эпителий желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной и репродуктивной систем, КЛ формируют стабильную самоподдерживающуюся систему, не зависящую в постэмбриональный период от костномозговых клеток-предшественников. Однако при различных воспалительных процессах, сопровождающихся перемещением КЛ в регионарные лимфатические узлы, для восстановления их популяции в коже происходит дифференцировка в КЛ классических моноцитов (раннее восстановление) и предполагаемых миелоидных предшественников КЛ костного мозга (поздний этап репопуляции). Эти процессы индуцируются действием различных цитокинов. Образующиеся клетки имеют некоторые фенотипические отличия от типичных КЛ, и пока неясно, способны ли они к длительной персистенции. Вопросы гистогенеза КЛ детально изложены в обзорной статье Collin Milne1.

Интерстициальные дендритные клетки (ДК) развиваются из костномозговых предшественников под влиянием колониестимулирующего фактора гранулоцитов/макрофагов (GM-CSF) и интерлейкина-4 (IL-4)2. С их трансформацией связаны такие процессы у собак, как гистиоцитарная саркома, кожный и системный реактивный гистиоцитоз, лейкоз из дендритных клеток; у кошек – прогрессирующий гистиоцитоз, гистиоцитарная саркома. ДК локализуются в коже (в дерме, в отличие от КЛ, которые имеют тропность к эпидермису), Т-клеточной зоне лимфатических узлов и селезенки (интердигитирующие ДК), обнаруживаются во всех органах и тканях за исключением мозговой (но присутствуют в мозговых оболочках и сосудистом сплетении).

Макрофаги возникают в процессе дифференцировки моноцитов в тканях под действием колониестимулирующего фактора макрофагов (M-CSF). Из макрофагов развивается гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома у собак и кошек.
Три клеточных источника опухолей гистиоцитарного происхождения различаются по гистогенезу, активации дифференцировочных программ и, как следствие, спектру экспрессирующихся антигенов (табл. 1). Отличительной особенностью всех представителей кроветворных клеток является экспрессия белков семейства β-2 интегринов (CD11/CD18)3 4. Это гетеродимеры, состоящие из двух ковалентно не связанных полипептидных цепей (альфа и бета-2) и обеспечивающие адгезию клеток к эндотелию и другим клеткам иммунной системы. Альфа-цепи могут быть различными (CD11a-d) в зависимости от типа клеток. Альфа-цепь CD11c экспрессируется КЛ и интерстициальными ДК (интерстициальные ДК дермы также экспрессируют CD11b). Для макрофагов характерна экспрессия CD11b и CD11d (в костном мозге и в красной пульпе селезенки). С целью выявления антигенов CD11b, CD11c, CD11d и CD18 (β-2 цепь) у собак в настоящее время используются моноклональные антитела (МкАТ), в частности производства компании Bio-Rad, USA, которые также перекрестно реагируют с соответствующими молекулами клеток у кошек.

Читайте также:  Лечение послеродового эндометрита собаки

Присутствие антигена CD1а отражает функцию гистиоцитарных клеток, а именно представление антигенов клеткам иммунной системы и инициацию иммунного ответа.

Основными антигенпрезентирующими клетками являются КЛ. Экспрессия CD1а на их мембранах выражена в наибольшей степени (на ДК – вариабельна, на макрофагах – низкая или отсутствует). CD1а представлен на мембране в комплексе с β-2-микроглобулином и презентирует собственные и микробные антигены липидного происхождения5.
Распознавание углеводных структур в составе гликопротеинов осуществляется с помощью лектинов. Специфичным для КЛ является маннозоспецифичный лектин лангерин (CD207) (для выявления у собак доступны МкАТ ENZ-ABS239-0100 Enzo Life Sciences и DDX0360P-100 Novus Biologicals), отсутствующий на ДК и макрофагах6. Интернализация лангерина связана с формированием гранул Бирбека (образования в цитоплазме, напоминающие по форме теннисные ракетки, видимые при электронной микроскопии), которые характерны для КЛ человека и большинства видов животных за исключением собак. Предполагают, что это связано с нарушением функциональных свойств лангерина у собак и, возможно, обуславливает предрасположенность к развитию опухолей из КЛ4. Специфичным для ДК является лектин DC-SIGN (CD209), отсутствующий на мембране КЛ и макрофагов (МкАТ DC-SIGN-CD209 Novus Biologicals). Ряд лектинов экспрессируется как на КЛ, так и на ДК: CD205, дектин-1(dectin-1), дектин-2 (dectin-2 ), CD206 (последний выявлен также на мембране макрофагов)7.
КЛ и ДК различаются по наличию экспрессии E-кадгерина (молекула адгезии) и антигена CD90 (антиген Thy-1, функция которого окончательно не установлена, но предполагается его участие в межклеточной адгезии)4. Таким образом, проводя иммунофенотипирование, можно достаточно точно определить клеточное происхождение различных заболеваний гистиоцитарной природы.

Заболевания, развивающиеся из КЛ

Фото 1–7. Пациенты с гистиоцитомой.

При цитологическом исследовании клетки среднего размера, изолированные. Ядра округлые и/или овальные, их диаметр в среднем в два раза превышает диаметр ядра малого лимфоцита. Хроматин нежной структуры, в ядре определяется 1–2 небольших ядрышка (фото 8). Цитоплазма ацидофильная, достаточно широкая, нередко вакуолизированная . Митотическая активность высокая (но, по нашим наблюдениям, число митозов значительно ниже, чем в клетках трансмиссивной саркомы). Постановка диагноза обычно не вызывает сложностей. Ряд авторов рекомендует проводить иммунофенотипирование клеток, включая в панель как маркеры КЛ, так и МкАТ, направленные против антигенов В- (цитоплазматическое определение CD79a) и Т-лимфоцитов (CD3). Субстратные клетки при гистиоцитоме экспрессируют антигены CD11a, CD11c, CD18, CD44, CD45, антигены гистосовместимости II класса, Е-кадгерин; экспрессия антигенов CD11b и CD54 вариабельна; антигены CD90, CD45RA отсутствуют4 11 12.

Течение заболевания доброкачественное в подавляющем большинстве случаев. Спонтанная регрессия опухоли по достижении ею максимального размера происходит в интервале от 3 недель до 3 месяцев. Регрессия опухоли сопровождается первоначальной инфильтрацией CD4+ Т-лимфоцитами, которые активно секретируют цитокины, способствующие активации металлопротеиназ, расщеплению белков межклеточного матрикса и базальной мембраны и последующей экспансии противоопухолевых эффекторных клеток – цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов13 14. На клетках гистиоцитомы снижается экспрессия Е-кадгерина (степень снижения коррелирует с выраженностью регрессии опухоли)15. Исследование морфологического субстрата в период регрессии гистиоцитомы с учетом присутствия большого количества лимфоцитов, а также плазматических клеток и нейтрофилов (в меньшей степени) в ряде случаев требует проведения дифференциального диагноза с неэпителиотропной Т-клеточной лимфомой.
Описаны единичные случаи метастазирования гистиоцитомы в лимфатические узлы. Faller et al.16 предоставили данные о 8 животных с гистиоцитомой (подтвержденной иммуногистохимическим исследованием) и наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы. Поиск проводился по базам данных лаборатории IDEXX и университета Калифорнии за периоды 1994–2001 гг. и сентябрь 2012 – август 2013 гг. У семи животных наступила полная регрессия опухоли и нормализовалось состояние лимфатических узлов, только у одного пациента заболевание прогрессировало (эвтаназия через 2 недели после постановки диагноза). Данные о последующем течении заболевания были доступны для пяти животных: четверо пациентов живы, рецидива гистиоцитомы не было (время наблюдения – 318, 570, 1003 и 1682 дня), одно животное погибло из-за других причин (рецидива заболевания не было). Авторы делают вывод о хорошем прогнозе заболевания даже в случае метастазирования опухоли в лимфатические узлы.

Читайте также:  Как дрессировать собак домашних условиях

Тактика лечения гистиоцитомы выжидательная. В случае длительной персистенции опухолевого очага показано хирургическое иссечение. Не рекомендуется применение кортикостероидной терапии, которая индуцирует гибель лимфоцитов и может препятствовать развитию противоопухолевого ответа и регрессии ткани опухоли.

Кожный гистиоцитоз из КЛ характеризуется наличием множественных очагов, возвышающихся над поверхностью кожи, значительно варьирующихся по размеру и сопровождающихся покраснением, изъязвлением кожи, алопецией. В ряде случаев наблюдается поражение кожно-слизистых переходов, слизистой ротовой полости, лимфатических узлов, внутренних органов. К настоящему времени описаны единичные случаи заболевания17-21. Среди заболевших животных преобладают шарпеи (20 % среди всех выявленных случаев)4. Морфологический субстрат не отличается от такового при гистиоцитоме, но могут наблюдаться более выраженная анизокория и многоядерные клетки. Иммунофенотипическая характеристика клеток гистиоцитом и кожного гистиоцитоза идентична.
Спонтанная регрессия очагов поражения происходила у половины животных, но она была значительно замедленной (до 10 мес.). В других случаях животные были подвергнуты эвтаназии ввиду длительной персистенции очагов, их изъязвления, присоединения вторичной инфекции, появления отдаленных метастазов.

Существенного эффекта от проводимой терапии (циклоспорин А, препараты нитрозомочевины, левамизол, ломустин, гризеофульвин) не наблюдалось.

Легочный гистиоцитоз из КЛ у кошек – редкая форма патологии. К настоящему времени диагноз «легочный гистиоцитоз» был поставлен посмертно нескольким животным в возрасте 10–15 лет, однако не исключено, что столь низкая частота встречаемости заболевания связана с трудностями его прижизненной диагностики4 22.
Клинические признаки обусловлены синдромом дыхательной недостаточности. Рентгенологически выявляется диффузное затемнение или мелкоочаговые множественные поражения всех легочных долей. Опухолевые очаги также могут присутствовать в трахеобронхиальных лимфатических узлах, ткани печени, почек, поджелудочной железы. Морфологический субстрат представлен скоплениями клеток среднего размера, значительно варьирующимися по размеру и форме ядер, с обширной светлой гомогенной цитоплазмой, экспрессирующими антигены CD1a, CD1c, CD11b, CD18, антигены гистосовместимости II класса, Е-кадгерин.
На сегодняшний день эффективной терапии заболевания не разработано. Прогноз неблагоприятный.
В медицинской литературе описан положительный ответ на терапию стероидами (преднизолон в дозировке 0,5 мг/кг 1 раз в день). Также в публикациях терапии небольшого количества пациентов с системным вовлечением других органов описана положительная динамика при различных протоколах химиотерапии винбластином, метотрексатом, циклофосфамидом, этопозидом, этанерцептом, 2-хлордезоксиаденозин (2-chloro- deoxyadenosine).

Гистиоцитома у собак

Гистиоциты – клетки, которые происходят из гемопоэтической стволовой клетки. В дальнейшем дифференцируются в макрофаги или дендритные клетки, к последним относятся клетки Лангерганса и интерстициальные дендритные клетки (ИДК).

У собак встречают такие формы заболевания как: гистиоцитома кожи и кожный гистиоцитоз из клеток Лангерганса, кожный гистиоцитоз, системный гистиоцитоз и гистиоцитарная саркома из интерстициальных дендритных клеток.

Гистиоцитома кожи собак – доброкачественная сосудисто-соединительнотканная опухоль кожи. Образована клетками Лангерганса, в норме являющимися резидентами кожи и слизистых оболочек.

Кожный гистиоцитоз из клеток Лангерганса представляет собой множественную гистиоцитому кожи. Заболевание имеет худший прогноз, т.к. может диссеминировать в лимфатические узлы и дистантные органы.

Кожный гистиоцитоз из ИДК развивается в результате появления лимфогистиоцитарных пролифератов в коже и подкожной клетчатке. В отличие от заболеваний из клеток Лангерганса имеет тенденцию к ангиоцентрическому росту и инвазии глубоких слоев дермы и подкожной жировой клетчатки.

Системный гистиоцитоз встречается значительно реже, чем кожный гистиоцитоз и проявляется генерализованным поражением кожи, слизистых оболочек и лимфатических узлов.

Читайте также:  Почему собака часто лижется возле заднего прохода где начинается хвост

Гистиоцитарная саркома (злокачественный гистиоцитоз) происходит, в основном, из ИДК за исключением гемофагоцитарной гистиоцитарной саркомы, которая развивается из макрофагов красной пульпы селезенки или костного мозга.

Этиология гистиоцитом у собак

Точные причины данного опухолевого заболевания не известны. Генетические аномалии, воздействие канцерогенов, радиация, иммунологическое происхождение – только некоторые из них.

Под воздействием этиологического фактора происходят мутации в геноме клетки. Пролиферация гистиоцитов приводит к возникновению спектра заболеваний, имеющих опухолевую или воспалительную природу.

Симптомы гистиоцитомы у собаки

Гистиоцитома кожи (Рис. 1, 2, 3) собак чаще встречается в ювенильном возрасте (80% КГС развивается у животных младше 2-х лет), независимо от пола, но более предрасположены животные гладкошерстных пород. Опухоли встречаются, в основном, на голове, особенно на ушных раковинах, на тазовых конечностях и туловище. Это быстрорастущая опухоль. Поверхность может быть облысевшей и часто изъязвленной, но сама опухоль редко доставляет животному неудобства. Иногда прогрессирование гистиоцитомы может сопровождаться наслоением вторичной микрофлоры. В результате у животного появляется зуд, что приводит к самотравматизации опухоли. Часто наблюдается спонтанная остановка роста образования, в дальнейшем отмечается ее резорбция (рассасывание).

Кожный гистиоцитоз из клеток Лангерганса проявляется у собак наличием множественных образований кожи, реже – слизисто-кожной каймы рта, размером от небольших узелков до достаточно объемных новообразований красного цвета, с алопецией и изъязвлением. К заболеванию предрасположены шарпеи.

Кожный гистиоцитоз из ИДК проявляется множественными кожными изъязвленными образованиями диаметром до 4-х см в области головы, шеи, туловища и конечностей. Могут поражаться лимфатические узлы. Породная предрасположенность не выявлена. Средний возраст собак составил 4 года.

Системный гистиоцитоз сопровождается лимфогистиоцитарным васкулитом. Далее инфильтраты сливаются вокруг сосудов, формируя опухолеподобную массу. Процесс проявляется дерматитом и панникулитом. Для заболевания характерна анорексия, потеря массы тела, окулярные проявления: хемоз (отек конъюнктивы, глазного яблока), конъюнктивит. Предрасположены бернские горные пастушьи собаки и другие гигантские породы собак. Средний возраст 2-8 лет.

Гистиоцитарная саркома может развиваться в селезенке, легких, лимфатических узлах, костном мозге, суставах, коже и подкожной жировой клетчатке. Заболевание может проявляться в виде единичных или множественных образований в одном органе, так и быстро диссеминировать во множественные органы. Породная предрасположенность у бернских зенненхундов, ротвейлеров, золотистых и прямошерстных ретриверов.

Гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома представляет собой злокачественную пролиферацию макрофагов селезенки у собак и характеризуется регенераторной гемолитической анемией, тромбоцитопенией, билирубинемией.

Рис. 1 Рис. 2 Рис. 3

Диагностика гистиоцитомы у собак

Поставить максимально точный диагноз в данном случае помогает цитологическое исследование (Рис. 4). Это тонкоигольная биопсия, которая представляет собой укол в месте опухоли и взятие оттуда клеточного материала. Далее клетки помещаются на предметное стекло для микроскопии. Однако цитологическое исследование не всегда является основанием для постановки окончательного диагноза, в отличие от гистологического исследования. Если при проведении общего осмотра и цитологического исследования не для утверждения диагноза, то проводят гистологическое исследование образований.

Для исключения метастазов в грудной и брюшной полостях рекомендуется проведение рентгенологического и ультразвукового исследований (Рис 5).

Рис. 4 Рис. 5

Лечение гистиоцитомы у собак

Лечение данного заболевания возможно только после постановки точного диагноза. Наиболее приемлемые способы лечения: иссечение (эксцизия) или криохирургия. При неоперабельности опухоли в силу ее размера или формы необходимо использование гормональных препаратов. Их применяют системно в иммуносупрессивной дозе или местно в виде блокад. Суть данной методики заключается в введении в область новообразования большой концентрации гормональных средств, которые блокируют рост образования и способствуют его регрессу. Прогноз благоприятный. В случае развития системного гистиоцитоза назначается курс химиотерапии и усугубляется прогноз. Основными препаратами для проведения химиотерапии являются противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и алкилирующие средства в рекомендованных схемах.

Оцените статью