Диабетический кетоацидоз. Подход к стабилизации «нестабильного» диабетика (часть 1)

Список сокращений: ГК – глюкоза крови, ДКА – диабетический кетоацидоз, ЖКТ – желудочно-кишечный тракт, ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии, ОЦК – объем циркулирующей крови, СД – сахарный диабет, СКФ – скорость клубочковой фильтрации, СЖК – свободные жирные кислоты, СТГ – соматотропный гормон, ХБП – хроническая болезнь почек, Ca – кальций, К – калий, Na – натрий, P – фосфор.

Аннотация

ДКА. Определение

Патогенез ДКА

Инсулин – это единственный в своем роде анаболический гормон, который осуществляет транспорт глюкозы из крови в клетку. И абсолютный, и относительный дефицит инсулина в случае заболевания СД приводит к неспособности клеток утилизировать глюкозу и, соответственно, к внеклеточной гипергликемии [14].
Сахарный диабет интерпретируется физиологически как состояние голода. Поскольку клетки, несмотря на внеклеточную гипергликемию, находятся в состоянии гипогликемии, при СД с целью получения энергии активируется продукция и использование СЖК. Кетоны могут быть использованы в качестве источника энергии во многих тканях [2]. Дефицит инсулина оказывает стимулирующее действие на липолиз. Это увеличивает доступность СЖК в печени и способствует кетогенезу, ведь для синтеза кетоновых тел (ацетоуксусной кислоты, β-гидроксимасляной кислоты и ацетона) требуется именно активация процесса образования СЖК из триглицеридов, хранящихся в подкожной жировой клетчатке. В печени при этом происходит «сдвиг» обмена веществ от синтеза жиров к их окислению [3, 4, 16].
В ходе метаболизма СЖК образуется ацетоацетилкоэнзим А, он, в свою очередь, преобразуется в ацетилкоэнзим А для использования в цикле Кребса. Если в печени имеется избыток СЖК, то избыток ацетоацетилкоэнзима А также способен метаболизироваться с образованием кетонов (ацетоацетата, ацетона и b-OH-бутирата) [3, 16]. Эти кетоновые тела и являются субстратами для метаболизма энергии большинством тканей. Образование кетонов в печени связано с производством эквивалентного количества ионов водорода, которое влияет на концентрацию бикарбоната в плазме. Кетоны продолжают накапливаться в крови, буферная система организма становится перегруженной, что приводит к увеличению концентрации ионов водорода, уменьшению бикарбоната сыворотки и развитию метаболического ацидоза [2].
Кетоны относительно медленно метаболизируются печенью, но при этом достаточно быстро экскретируются почками. Тем не менее повышение уровня кетонов в крови в конечном итоге превосходит почечный порог для полной реабсорбции. Их выведение с мочой индуцирует осмотический диурез [2, 3, 16]. Патологическое состояние «кетоз» начинается тогда, когда продукция кетонов превышает потребности организма в энергии и значительную буферную емкость. В результате последующих приступов рвоты, диареи в комбинации с отсутствием приема жидкости ухудшается метаболический ацидоз [2, 16].
Но дефицит инсулина не может быть единственной патофизиологической причиной развития ДКА. Важно отметить, что этот метаболический путь стимулируется антагонистами инсулина – глюкагоном, кортизолом, СТГ и адреналином – и относительно быстро инактивируется инсулином. Глюкагон считается наиболее «влиятельным» кетогенным гормоном. Глюкагон может непосредственно влиять на печеночный кетогенез. Низкое отношение инсулин-глюкагон имеет прямое влияние на печень, что способствует увеличению производства кетонов. Однако кетогенез может возникнуть и при отсутствии глюкагона. Катехоламины являются также важными модуляторами кетогенеза в первую очередь за счет стимуляции липолиза. Кортизол и СТГ усиливают липолиз в присутствии относительного или абсолютного дефицита инсулина, блокируют действие инсулина в периферических тканях и усиливают стимулирующий эффект адреналина и глюкагона в печени на продукцию глюкозы [2, 3, 4, 16].
Также в крови таких пациентов отмечается повышение провоспалительных цитокинов (например, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкина-6). Инсулин является достаточно мощным ингибитором и липолиза, и окисления СЖК [2]. Кроме того, стресс-гормоны стимулируют печеночную продукцию глюкозы через активацию гликогенолиза и глюконеогенеза и подавляют инсулин-опосредованное поглощение глюкозы в мышцы [14]. Стимуляция липолиза, кетогенеза и глюконеогенеза, в свою очередь, усугубляет гипергликемию и способствует кетонемии [2, 3].
Сочетание инсулиновой недостаточности и избытка контринсулярных гормонов стимулирует катаболизм белка. Увеличение концентрации аминокислот в плазме ухудшает действие инсулина в мышцах и обеспечивает субстрат для глюконеогенеза [2].
Схематически и кратко патогенез ДКА изображен на рисунке 1. Такой патологический путь может стимулироваться стрессовым состоянием. В качестве такого стресса способно выступать другое заболевание, так как в организме повышается производство контринсулярных гормонов в ответ на широкий спектр заболеваний [2, 16]. Наиболее распространенными патологиями, играющими роль стрессовых состояний, являются панкреатит, пиометра, инфекционные болезни, спонтанный и ятрогенный гиперадренокортицизм, эструс, беременность, акромегалия [14]. Например, инфекция вызывает заметное увеличение секреции кортизола и глюкагона, сердечная недостаточность и травма – глюкагона и катехоламинов, лихорадка индуцирует секрецию глюкагона, СТГ, катехоламинов и кортизола [2].
Способность поддерживать нормальный гомеостаз глюкозы представляет собой баланс между чувствительностью организма к инсулину и количеством инсулина, вырабатываемого бета-клетками или вводимого экзогенно [2]. Антагонисты инсулина сопровождают в основном абсолютный дефицит инсулина. ДКА развивается наиболее часто у собак и кошек с ранее не диагностированным СД. Реже ДКА развивается при лечении инсулином больных диабетом пациентов, которые получают недостаточную дозу инсулина. Особенно это вероятно в сочетании с одновременными инфекционными, воспалительными или гормональными расстройствами. Поэтому у стабильных диабетиков, получающих адекватную инсулинотерапию, с развитием патологий/причин для инсулинорезистентности потребность в инсулине может возрастать, а это ведет к предрасположенности развития ДКА. Эффект этих гормональных нарушений – провокация инсулиновой недостаточности за счет развития инсулинорезистентности, стимуляции липолиза, ведущего к кетогенезу, и стимуляции глюконеогенеза, усугубляющего гипергликемию. Все эти факторы приводят к возможному возникновению клинических проявлений, связанных с ДКА [2].

Диагностика

Лабораторная диагностика

Для разработки подходящего протокола лечения необходимо проведение группы чрезвычайно важных исследований, включая:
⦁ Общий анализ мочи,
⦁ Определение гематокрита,
⦁ Определение уровня общего белка в сыворотке крови,
⦁ Определение уровня ГК,
⦁ Определение общего уровня CO2 в венозной крови или исследование кислотно-щелочного равновесия в артериальной крови,
⦁ Исследование уровня мочевины или креатинина в крови,
⦁ Исследование электролитного баланса в крови (Na, K, Ca, PO4).

Результаты гематологического исследования менее специфичны, чем биохимического. Основные находки, выявляемые в ходе этой диагностики, – это признаки дегидратации: повышение гематокрита, количества эритроцитов и гемоглобина. Также может быть обнаружена стрессовая лейкограмма, которая является весьма неспецифической находкой. Особенно это изменение характерно при наличии сопутствующих заболеваний воспалительного характера: панкреатита, инфекционных патологий. При этом будут отмечены лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево. При обнаружении в анализе мочи признаков пиурии и бактериурии такой образец мочи, полученный методом цистоцентеза, следует отправить на культуральное исследование.
Из визуальной диагностики большинству пациентов показаны обзорные рентгенограммы и ультрасонография брюшной полости. Эти методы в первую очередь могут помочь провести дифференциальную диагностику, а во-вторых, – обнаружить сопутствующие или осложняющие диабет патологии. Их необходимость определяется данными анамнеза, результатами физического осмотра и природой сопутствующих заболеваний. Считается, что приблизительно у 70% собак с ДКА будут присутствовать сопутствующие заболевания . Безусловно, данные исследования будут актуальны тогда, когда пациент при ДКА стабилизирован достаточно для использования этих методов. Вряд ли целесообразно до оказания первичной помощи пациенту в состоянии средней/тяжелой дегидратации пытаться идентифицировать сопутствующую патологию или причинное состояние, которое могло поспособствовать развитию ДКА. В ходе дополнительной диагностики при наличии подозрений на воспалительные заболевания мочеобразовательной и мочевыделительной системы полезным будет проведение общего анализа и бактериологического исследования мочи.
Таким образом, типичные результаты исследований включают в себя тяжелую гипергликемию, метаболический ацидоз, гиперосмолярность, гипонатриемию, гипокалиемию, гипохлоремию, преренальную азотемию, повышенную активность ферментов печени, гиперхолестеринемию и инфекцию мочевыводящих путей. Постановка диагноза «СД» требует наличия соответствующих клинических признаков и подтверждения устойчивой гипергликемии натощак, а также глюкозурии. Наличие сопутствующей кетонурии или кетонемии позволяет поставить диагноз «диабетический кетоз» (ДК), в то время как наличие метаболического ацидоза позволяет поставить диагноз «ДКА». В этих отличиях заключаются определяющие критерии дифференциальной диагностики.

Диабетический кетоацидоз у собак и кошек

Stijn Niessen DVM, PhD, DECVIM, PGCVetEd, MRCVS
Стиджен Ниссен, доктор ветеринарной медицины, дипломированный европейский специалист по внутренним болезням животных, научный сотрудник Ньюкаслской медицинской школы консультант по эндокринологии Ветеринарной информационной сети.
Королевский ветеринарный колледж, Лондон, Великобритания

Статья посвящена механизму развития диабетического кетоацидоза и эффективным методам лечения данного неотложного состояния. Особое внимание уделено ключевым моментам, которые, в конечном счете, определяют исход лечения, и то, будут владельцы животного удовлетворены результатами действий ветеринарного врача или нет. И что особенно важно, придется ли врачам проводить бессонные ночи в клинике в поисках решения проблемы, или они смогут со спокойной совестью и чувством выполненного долга отправиться домой.

До того, как был открыт инсулин, и, впоследствии, найден метод его экстракции из поджелудочной железы животных, диабетический кетоацидоз был, безусловно, фатальным осложнением для всех страдающих сахарным диабетом. Даже в наши дни 10-15% ЛЮДЕЙ погибает от диабетического кетоацидоза, что означает, что даже при наличии высококлассного медицинского обслуживания и сравнительно (в сравнении с мелкими домашними животными) ранней диагностики, часть пациентов спасти невозможно. При дефиците глюкозы в печени начинается окисление неэтерифицированных жирных кислот, как альтернативного источника энергии. Окисление свободных жирных кислот (СЖК) вызывает подъем уровня ацетоацетата, бетагидроксибутирата и ацетона (кетоновые тела). Условия, способствующие усилению кетогенеза, включают: мобилизацию СЖК из триглицеридов жировой ткани (что особенно актуально для животных, страдающих ожирением!), синтез жиров в печени и окисление жиров.
Нам всем известен гипогликемический эффект инсулина, но в действительности, значительно более мощное воздействие инсулин оказывает в качестве ингибитора липолиза и окисления СЖК. Таким образом, абсолютная или относительная инсулиновая недостаточность будет вызывать липолиз и окисление СЖК, что, в свою очередь, будет вести к кетогенезу.

Ключевое положение:
Одним из наиболее важных и мощных эффектов инсулина является ингибирование и воздействие на процесс липолиза и окисления СЖК, и, таким образом, профилактика кетогенеза.
Диабетический кетоацидоз обычно диагностируется у пациентов, страдавших ранее, или в настоящее время страдающих диабетом. При этом зачастую у пациента наблюдается кетонурия/кетонанемия. При использовании тест-полосок с нитропруссидом для исследования мочи необходимо помнить о следующем.

Тест-полоски с нитропруссидом позволяют определить уровень ацетоацетата и ацетона. С их помощью невозможно определить уровень бетагидроксибутирата.
Клиническое значение данного факта состоит в возможности постановки неправильного диагноза, в особенности, у животного с сердечно-сосудистой недостаточностью. Это ведет к повышению выработки молочной кислоты, к изменению редокспотенциала и, впоследствии, к повышению уровня бетагидроксибутирата и снижению уровня ацетоацетата. Это также ведет к получению необнадеживающих результатов в начальный период лечения, поскольку бетагидроксибутирата будет конвертироваться в ацетоацетат, что приведет к повышению уровня кетоновых тел, обнаруживаемых при помощи тест-полосок. Диагноз «диабетический кетоз» или «диабетический кетоацидоз» будет поставлен в зависимости от pH крови.

Если у вашего пациента обнаружен кетоацидоз, в первую очередь необходимо задать себе вопрос – почему? Почему это состояние имеет место именно сейчас, а не раньше? Пациенты, страдающие диабетическм кетоацидозом, обычно находятся в группе риска по данной патологии в течение долгого времени, однако, по какой-то причине патология развивается именно сейчас. Факторы, которые могут спровоцировать развитие диабетического кетоацидоза, следующие: сахарный диабет не был диагностирован и игнорировался вследствие недостаточно эффективного взаимодействия с владельцами животного; рецидивирование панкреатита; некорректный режим хранения инсулина, вследствие чего произошла его инактивация; введение стероидов; наличие сопутствующих (диабету) заболеваний. Причина, по которой нам необходимо задать этот вопрос в первую очередь, состоит в том, что в случае обнаружения лежащей в основе процесса причины, это может полностью поменять наш подход к лечению патологии. Например, при наличии тяжелого панкреатита, необходимо, помимо лечения диабетического кетоацидоза, также учитывать необходимость проведения обезболивания, введения плазмы, обсуждения риска рецидивирования с владельцем животного…
При наличии сопутствующей патологии, например, лимфомы, план лечения также подвергнется корректировке.

Таким образом, помимо лечения непосредственно диабетического кетоацидоза, необходимо лечение сопутствующего заболевания.

Ключевое положение:
При обнаружении у пациента диабетического кетоацидоза задайте себе вопрос: почему это происходит сейчас? В план лечения диабетического кетоацидоза также должны входить мероприятия, направленные на устранение предрасполагающих факторов.

Второй вопрос, который необходимо задать себе: что имеет место в данном случае – кетоз или кетоацидоз? Гиповолемия вследствие осмотического диуреза и кетогенеза может вести к снижению pH крови. У многих пациентов имеет место кетоз, а не кетоацидоз, по этой причине они чувствуют себя значительно лучше, у них даже может сохраняться аппетит. В таком случае нет необходимости в проведении агрессивной терапии с применением продолжительной госпитализации, инфузионной терапии и внутримышечного или внутривенного введения растворимого инсулина. Если клиническое состояние животного, страдающего кетозом, остается удовлетворительным, это состояние можно скорректировать применением подкожных инъекций инсулина согласно стандартному протоколу (если диабет не был диагностирован ранее) и коррекцией факторов, способствовавших развитию кетоза (таких как низкий комплаенс владельца животного, использование инактивированных препаратов инсулина, использование инсулина дважды в день вместо одного раза, лечение инфекций…).

Ключевое положение:
Необходимо использовать разные подходы при лечении клинически здоровых пациентов, у которых сохранен аппетит и нет признаков ацидоза, и пациентов с клинической картиной патологии, у которых отсутствует аппетит и наблюдается ацидоз.
Основные методы лечения включают:
• Внутривенная инфузионная терапия
• Инсулинотерапия
• Вспомогательное лечение
• Использование бикарбоната
• Мониторинг

1. Инфузионная терапия
Несмотря на то, что она обычно рассматривается как вспомогательный метод лечения, внутривенная инфузионная терапия не менее важна в лечении диабетического кетоацидоза, чем инсулинотерапия. Оптимальным решением (несмотря на ряд недостатков)при поступлении вечером в клинику пациента с подозрением на диабетический кетоацидоз является, в первую очередь, начало проведения инфузионной терапии, а утром – начало инсулинотерапии. В действительности это даже показано в некоторых случаях (при гипокалиемии). Ввиду индуцированного диабетом осмотического диуреза, рвоты и отсутствия аппетита, у пациентов с диабетическим кетоацидозом обычно наблюдается гиповолемия, которая требует принятия немедленных мер.
Инфузионная терапия позволит обеспечить выведение кетонов, коррекцию ацидоза (!), а также способствует снижению уровня глюкозы в крови. На начальном этапе рекомендовано использование физиологического раствора. Скорость введения может варьировать от 60-100 мл/кг/24 часа и зависит от уровня гидратации, объема выделяемой мочи, а также наличия потерь жидкости, связанных со рвотой и/или диареей. ОСОБЕННО ВАЖНО обеспечить введение соответствующего объема калия, прежде всего в том случае, если инсулинотерапия была уже начата (что, в свою очередь, вызывает снижение уровня калия), необходимо проводить регулярный мониторинг этого параметра, и, в случае необходимости, скорректировать дозу. Если проведение измерения уровня калия по каким-либо причинам невозможно и текущий уровень калия неизвестен, рекомендовано использование 40 мэкв KCL/л раствора. Необходимо также учитывать возможность введения фосфата: следует начинать введение при уровне PO₄ менее 0,5 ммоль/л или при наличии признаков гемолитической анемии. При внутривенном введении допускается использование доз 0,01-0,03 ммоль/кг/час, но введение фосфата ДОЛЖНО осуществляться в составе растворов (0,9% натрия хлорида), не содержащих кальция, во избежание кристаллизации с образованием CaPO.
В ходе внутривенной инфузионной терапии также возможно введение декстрозы в тех случаях, когда уровень глюкозы падает при введении инсулина. Введение декстрозы в форме 5% раствора необходимо начинать только, если уровень глюкозы в крови снижается ниже 15 ммоль/л.

2. Инсулиновая терапия у пациентов с диабетическим кетоацидозом
Не существует протокола, который можно было назвать самым лучшим. Основной фактор, которым необходимо руководствоваться при выборе протокола инсулинотерапии, это его практичность в той или иной ситуации. Однако это не должно быть препятствием к оптимизации протокола в случае необходимости, или выбора другого протокола.

В конечном счете успех использования того или иного протокола лечения определяется следующими
факторами:
• Надлежащим мониторингом
• Постепенным внесением изменений
• Снижением дозы или отсрочиванием начала инсулинотерапии в случае, если у пациента наблюдается гипокалиемия

Введение инсулина может осуществляться как подкожно, так и внутримышечно, при этом каждый из данных методов имеет свои достоинства и недостатки. При подкожном введении инсулина существует определенный риск нарушения всасывания препарата, если у пациента наблюдается дегидратация, что нередко при диабетическом кетоацидозе.
Рекомендовано использование стандартных/нейтральных/растворимых инсулинов. Недавно были разработаны специальные протоколы использования инсулина гларгина для пациентов с диабетическим кетоацидозом, однако они до сих пор остаются экспериментальными и поэтому не могут быть однозначно рекомендованы к применению. Кроме того, инсулин гларгин – инсулин длительного действия, поэтому представляется несколько странным использование его в ситуации, когда необходимо согласовывать его введение с клиническим состоянием пациента, которое может меняться на протяжении нескольких часов.
Существует несколько протоколов внутримышечного введения инсулина. Стандартный протокол обычно включает в себя использование начальной дозы инсулина равной 0,2 ЕД/кг в/м, затем по 0,1 ЕД/кг в/м каждый час до достижения уровня глюкозы крови равного 10-15 ммоль/л, затем внутримышечное введение в дозе 0,1-0,4 ЕД/кг каждые 6-8 часов. На данной стадии, если уровень гидратации остается удовлетворительным, возможно начало введения инсулина подкожно.
При снижении уровня глюкозы в крови до указанного уровня, необходимо выполнить внутривенное введение декстрозы/глюкозы 1-2 раза.
Данный протокол составлен с учетом того, что измерение уровня глюкозы крови осуществляется каждый час (в начале), а затем каждые три часа (например, если уровень глюкозы в крови > 15 ммоль/л, доза инсулина может быть повышена; если уровень глюкозы в крови 1 мл/кг, что соответствует дозе 0,05 ЕД/кг/час. Введение раствора необходимо осуществлять с помощью отдельной инфузионной системы, введение препарата в систему необходимо осуществить примерно за 30 секунд до начала внутривенного капельного введения. Задачей (при использовании любого протокола) является снижение уровня глюкозы в крови на 2 ммоль/л/час, но не более! При достижении уровня глюкозы крови равного 10-15 ммоль/л необходимо в два раза снизить дозу вводимого инсулина и начать введение 5% раствора дектстрозы/глюкозы для поддержания уровня глюкозы на этом уровне. Это позволяет продолжать введение инсулина, который вводится, ПРЕЖДЕ ВСЕГО, для купирования кетогенеза, а не для снижения уровня глюкозы! После того как удалось купировать кетогенез, клиническое состояние пациента обычно нормализуется, появляется аппетит, после этого можно перейти к подкожному введению инсулина в дозе 0,1-0,4 ЕД/кг каждые 6-8 часов, поскольку уровень гидратации к этому моменту обычно приходит в норму. Впоследствии можно вводит инсулин по одному из стандартных протоколов.

3. Вспомогательная терапия
Это очень важная часть программы лечения, которая направлена на лечение сопутствующих заболеваний. Панкреатит является наиболее распространенным сопутствующим заболеванием при сахарном диабете, которое требует соответствующего лечения. Невозможно ожидать улучшения клинического состояния наших пациентов, страдающих сахарным диабетом, если игнорировать сопутствующие заболевания. В данной ситуации показано использование инфузионной терапии, также может потребоваться введение плазмы крови, обезболивающих препаратов (например, подкожное или внутривенное введение бупренорфина в дозе 0,01 мг/кг), коррекция рациона и использование противорвотных средств. При наличии инфекций мочевыводящих путей или прочих инфекций необходимо проведение соответствующего лечения. Частью программы вспомогательной терапии является проведение необходимых диагностических мероприятий, которые могут включать УЗИ, тест на иммунореактивность панкреатической липазы у кошек и собак. Для проведения клинического анализа мочи, исследования осадка мочи и бактериологического посева мочи рекомендуется получать образцы методом цистоцентеза.

4. Использование бикарбоната
Прежде всего, необходимо отметить, что в большинстве случаев данная часть лечения является наименее важной. При использовании бикарбоната в тех случаях, когда к тому нет однозначных показаний, может произойти ухудшение клинического состояния пациента. В большинстве случаев диабетического кетоацидоза при использовании методов лечения, описанных выше, в применении бикарбоната нет необходимости. Инфузионная терапия вместе с инсулинотерапией позволяют скорректировать ацидоз. Фактически 1 миллиэквивалент (мэкв) HCO₃ вырабатывается из каждого миллиэквивалента кетокислот, которые образуется при введении инсулина. Побочные эффекты,
которые могут иметь место при использовании бикарбоната, включают в себя усугубление гипокалиемии, парадоксальный церебральный ацидоз и замедление скорости снижения уровня лактата и кетоновых тел в крови.
Рассматривать возможность использования бикарбоната необходимо лишь в том случае, если уровень HCO3 в плазме крови снижается менее 12 мэкв/л или уровень CO2 в венозной крови – менее 12 ммоль/л. Если же значения данных параметров неизвестны, лучшим выбором является ОТКАЗАТЬСЯ от применения бикарбоната, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние пациента очень тяжелое, и после введения одной дозы врач может сконцентрироваться на других составляющих программы лечения. Если значения указанных параметров известны, рекомендовано использование бикарбоната после проведения следующих расчетов:
HCO3 (мэкв) : масса тела (кг) х 0,4 х (12 – уровень HCO3) х 0,5. Полученное таким образом количество бикарбоната вводится вместе с раствором для инфузий в течение 6 часов и более. Разумеется, болюсное введение НЕ ДОПУСКАЕТСЯ. Повторное введение бикарбоната осуществляется, если уровень HCO3 составляет

Кетоацидоз у собаки симптомы